RNA上的N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰参与多种 RNA 代谢过程的调控，由甲基转移酶（writer）、阅读器（reader）协同发挥功能。经典m⁶A writer为METTL3-METTL14复合物，但仅催化部分修饰位点，METTL16作为新型甲基转移酶，其功能与下游reader的配对关系尚不明确。YTHDC1是核内主要m⁶A阅读器，其在特定场景下与不同writer的功能选择性仍不清楚。

研究首先通过条件性敲除小鼠模型发现，敲除YTHDC1或METTL16均会引发小鼠严重肢体畸形，显著强于敲除经典m⁶A writer METTL3的表型，证实二者在肢体发育中形成特异且必需的功能轴，且YTHDC1的作用严格依赖其m⁶A识别活性。分子层面， YTHDC1全局调控共转录剪接， YTHDC1缺失造成Pol II于启动子近端停滞，并引发数千个转录本剪接异常。YTHDC1通过液-液相分离（LLPS）机制形成核内凝聚体，将SRSF3、SRSF7等剪接因子与转录复合物组装在一起，实现转录与剪接过程的偶联。

综上，本研究确立了METTL16-m⁶A-YTHDC1这一表观转录调控轴，阐明其通过LLPS介导的转录-剪接偶联保障发育关键基因的正确表达，维持肢体器官发生的正常进程，揭示了m⁶A writer与reader的功能特异性，为理解RNA修饰如何时空精准调控器官发育提供了研究范式。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2524579123