近日，我院白丁教授/赵雪峰研究员团队在骨纤维异常增殖症（FD）发病机制与治疗靶点研究中取得重要进展，该研究首次证明蛋白激酶A是骨纤维异常增殖症发生和发展的关键依赖性因素，揭示其作为治疗该疾病的潜在新靶点。相关研究成果以 “Protein kinase A is a dependent factor and therapeutic target in mouse models of fibrous dysplasia”为题，发表于 Nature Communications 期刊。

骨纤维异常增殖症（Fibrous dysplasia, FD）是一种遗传性骨骼疾病，其特征是正常骨组织被纤维组织和不规则的编织骨所替代，导致骨折、畸形和疼痛。该疾病由编码G蛋白α亚基（Gαs）的GNAS基因发生激活突变所引起。Gαs蛋白的激活突变会导致其持续激活下游的第二信使cAMP。蛋白激酶A（PKA）是cAMP最主要的下游效应分子，在多种生物学过程中发挥重要作用。尽管已有研究发现FD病变组织中PKA信号通路被显著激活，但PKA在FD发病中的确切角色尚不明确，本研究旨在阐明PKA在FD发病机制中的核心作用，并评估靶向PKA治疗FD的可行性。

研究团队通过构建一系列基因工程小鼠模型，在骨骼干细胞（SSCs）中特异性地激活或抑制PKA信号通路，系统研究了PKA对骨骼重塑和FD病理进程的影响。研究发现单独激活PKA足以在小鼠中诱发典型的FD样病变。机制上，PKA会促进破骨细胞生成，同时导致骨骼干细胞的异常增殖和分化，并抑制其矿化成熟，最终导致骨溶解性病变。通过基因工程手段敲 入 PKA 抑制多肽和口服 PKA 小分子抑制剂的方法，研究团队发现 PKA 信号通路抑制能够显著缓解 FD 小鼠骨病变，改善骨结构及力学性能。

综上，该研究首次明确 了 PKA 在 FD 发生、发展中的依赖性作用，提出其作为 FD 的潜在治疗靶点的可能性和理论基础。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-61402-z