STATE KEY LABORATORY OF ORAL DISEASES
近日，我院袁泉教授联合北京大学基础医学院尹玉新教授团队在Science Advances上发表题为“RPA1 protects DNA damage–induced PANoptosis in limb development”的研究论文，揭示了RPA1蛋白在保护胚胎肢芽发育过程中基因组稳定性方面的重要作用，以及它与PANoptosis（泛凋亡）细胞死亡方式之间的联系。
胚胎发育过程中大量细胞增殖伴随基因组不稳定性风险，可能导致发育缺陷，但维持基因组稳定的机制尚未完全阐明。肢体发育依赖间充质干细胞（MSCs）的快速增殖，此阶段 DNA 损伤响应异常会引发肢体畸形。复制蛋白 A1（RPA1）作为 DDR 核心因子，通过结合单链 DNA 参与 DNA 复制和修复，但其在肢体发育中的具体作用未知。本研究以早期肢体发育为模型，揭示 RPA1 通过抑制 DNA 损伤诱导的 PANoptosis（一种融合凋亡、坏死性凋亡和焦亡的炎症性细胞死亡）维持基因组稳定的机制，为理解先天性肢体缺陷提供新视角。
四肢发育早期肢芽的形成依赖间充质干细胞(MSCs)的快速增殖。MSCs 快速增殖带来的 DNA 复制压力易导致基因组不稳定。MSCs 在快速增殖时期基因组稳定性维护的分子机制尚不明确。本研究通过单细胞数据分析发现 MSCs 快速增殖时期 Rpa1 基因高表达，对 MSCs 基因组稳定性维护起重要作用，肢芽 Rpa1 敲除小鼠四肢发育受阻。进一步研究揭示 Rpa1 敲除导致 MSCs 基因组断裂， 断裂的基因组释放到细胞质中激活 cGAS-STING 通路，导致 ZBP1 高表达。另一 方面基因组不稳定产生大量 Z-型构象 DNA(Z-DNA)，Z-DNA 与 ZBP1 结合，激活 ZBP1，导致 MSCs 通过 ZBP1 依赖的 PANoptosis途径死亡，导致四肢发育异常。
综上，本研究揭示了肢芽发育早期 MSCs 基因组稳定性维护的分子机制，增进了对胚胎发育中基因组稳定性维护的理解，也为治疗 DNA 损伤相关疾病提供了新的思路。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw2756