近日，我院李敬研究员团队在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）研究领域取得重要进展，系统揭示了蛋白酶体激活因子PA28γ的磷酸化在驱动肿瘤发生发展中的关键作用。相关研究成果以题为“Phosphorylation of PA28γ by CK2 kinase facilitates HNSCC tumor formation and progression”的研究论文发表于 Nature Communications 杂志。

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是一种具有高复发率、高转移倾向且预后较差的恶性实体瘤。目前其早期干预手段匮乏，因此，深入解析驱动肿瘤起始的关键分子事件具有迫切临床需求。

该研究以HNSCC 为模型，整合多癌种临床样本分析、基因编辑小鼠模型及多组学技术，揭示蛋白酶体激活因子PA28γ在T23 位点存在磷酸化修饰（PA28γ-pT23）。该修饰在HNSCC 等多种癌症中显著上调，且与患者不良预后密切相关。利用T23 位点突变小鼠模型，研究进一步证实：T23 磷酸化缺失突变能够显著抑制致癌剂诱导的HNSCC 发生与进展，而拟磷酸化突变则会加速肿瘤发展。在机制层面，酪蛋白激酶CK2 通过形成异四聚体复合物介导PA28γ-T23 的磷酸化；该修饰增强PA28γ与生长调控转录因子E4F1 的相互作用，进而通过PA28γ-蛋白酶体途径促进E4F1 发生非泛素化、非ATP 依赖的降解，削弱其对细胞周期调控因子Cyclin A2 的转录抑制，最终驱动肿瘤进展。

综上，本研究从位点特异性磷酸化切入，系统解析了一条全新的促癌信号轴：EGF激活CK2 → 磷酸化PA28γ-T23 → 增强与E4F1结合 → 介导其非经典蛋白酶体降解 → 解除对Cyclin A2的转录抑制 → 加速细胞周期 → 驱动HNSCC发生发展。这项工作不仅阐明了PA28γ磷酸化在肿瘤演进中的关键作用，也为包括HNSCC 在内的多种癌症提供了潜在的预后标志物和治疗新靶点。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67131-7